细胞死亡又一热点：免疫原性细胞死亡，比「铜死亡、铁死亡 ...

熊龙

哺乳动物细胞生存的微环境发生扰动时，在初始阶段，细胞总是试图通过激活信号通路，恢复细胞内稳态。然而，当这种扰动在幅度或持续时间上超过细胞修复能力时，最初支持细胞保护(cytoprotective)的信号会转变成细胞毒性(cytotoxic)模式，并最终促进“调节”性细胞死亡(regulated cell death，RCD)。细胞死亡方式多样，细胞死亡命名委员会（NCCD）在2018年就明确定义了十二种调节性细胞死亡（Regulated cell death，RCD）。



（DOI: 10.1038/s41418-017-0012-4）
免疫原性细胞死亡的概念

免疫原性细胞死亡的概念，2005年被提出来，用于描述可以引起免疫应答的细胞死亡。免疫原性细胞死亡是调节性细胞死亡的一个特定变体，由应激压力驱动，可以诱导针对死亡细胞抗原的适应性免疫。当细胞受到刺激发生ICD时，将死的细胞产生新的抗原表位并释放损伤相关分子模式（damage associated molecular patterns，DAMPs），释放的DAMPs能够和抗原呈递细胞（如树突状细胞DC细胞）结合，识别、吞噬死细胞抗原，并将其呈递给T细胞，激活适应性免疫应答。长期以来，调节细胞死亡(RCD)是免疫沉默或甚至是耐受性事件，然而，现在已经清楚的是，至少在特定的情况下，应激诱导的RCD可以驱动炎症反应，最终可能激活细胞毒性T淋巴细胞(CTL)驱动适应性免疫，并建立长期免疫记忆。现在ICD概念已经被广泛应用于肿瘤免疫。通常的各种治疗方法——包括特定的化疗药物、放疗和一些靶向的抗癌药物——都会导致正向激活的ICD，从而产生针对肿瘤的免疫反应，以支持治疗效果。



（DOI: 10.1146/annurev-immunol-032712-100008）


「免疫原性细胞死亡」发生的条件

细胞死亡可以刺激免疫系统，但是只有同时兼具抗原性、佐剂性的情况下，再具备合适的微环境，这个死亡才能称得上免疫原性细胞死亡。



（DOI: 10.1038/s41590-022-01132-2）（1）抗原性（antigenicity）：垂死的细胞必须表达不完全被胸腺耐受性所覆盖的抗原，存在识别这种抗原的T细胞克隆（尚未被循环的T细胞库删除）。垂死的细胞会发出许多与宿主相互作用的信号，以决定细胞应激和死亡的免疫学相关性。在缺少特定抗原（特指没有被中枢或外周耐受所覆盖的抗原）的情况下，RCD只能驱动炎症反应，但是不能参与适应性免疫反应。靶向治疗药物，溶瘤病毒，化疗，放疗等在一定程度影响抗原性。（2）佐剂性（adjuvanticity）存在特定抗原性的情况下，RCD只有在伴随有足够的佐剂作用时才能启动适应性免疫应。相反，在缺乏佐剂的情况下，递呈给T细胞的抗原决定簇，会促进免疫耐受性。在ICD过程中，佐剂性是指，产生DAMPs佐剂样信号，促进抗原提呈细胞的募集和激活，这些DAMPs可以被模式识别受体(pattern recognition receptors, PRRs)识别，诱导抗原提呈细胞活化、分化和成熟，促进T细胞的招募，进一步激活免疫。同时，这些过程通常伴随其他的生物学事件，如：热休克蛋白（HSP70、HSP90）和免疫刺激因子（IL-1b、IL-17）的上调等。这些佐剂样信号主要包括ATP、高迁移率族蛋白B1(high mobility group protein 1, HMGB1)、钙网蛋白(calreticulin, CALR)、Ⅰ型干扰素、CXCL10和Annexin A1。值得注意的是，不同的应激压力产生的DAMPs信号也是不一样的。



（DOI: 10.1002/1878-0261.12851）抗原性和佐剂性是肿瘤免疫原性的组成基石，相比于抗原性，更易人为调控的是肿瘤佐剂类物质的表达和释放。（3）可容许的微环境（microenvironment）肿瘤的微环境通常是免疫抑制性的，肿瘤细胞表达抑制性受体/配体，抑制性免疫细胞释放抑制性细胞因子等。ICD驱动的适应性免疫反应只有在存在允许的微环境条件下才能正确执行，必须可容许APC和T细胞招募和激活。微环境决定了由对ICD有反应的树突状细胞正常启动的T细胞，是否能够进入肿瘤病灶，介导效应功能并建立记忆反应。



（DOI: 10.1136/jitc-2019-000337）


引起「免疫原性细胞死亡」的应激源

ICD可由不同的应激源诱导，包括：（1）专性细胞内病原体，包括多种细菌和病毒（2）化疗药物，包括①传统化疗药物：如蒽环类药物，DNA损伤剂，PARP抑制剂，有丝分裂毒物和蛋白酶体抑制剂；②表观遗传修饰剂，如DNA甲基转移酶，组蛋白去乙酰化酶(HDAC)和溴结构域抑制剂③靶向抗癌药物，如酪氨酸激酶抑制剂，表皮生长因子受体(EGFR)特异性单克隆抗体（西妥昔单抗），细胞周期素依赖性激酶(CDK)抑制剂，布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂④其他化学药物，如泛素特异性肽酶抑制剂（Spautin-1），抗生素（博莱霉素），蛋白磷酸酶-2A抑制剂，中药成分紫草素和辣椒素。（3）多种物理疗法：包括放疗辐射，体外光化疗（ECP），光动力疗法(PDT)，近红外光免疫治疗，高静水压（HHP），细胞毒性热休克、纳米脉冲刺激和电热疗等。



（DOI: 10.1038/nri.2016.107）


「免疫原性细胞死亡」的生物标志物及常用检测方法

可参考论文《Detection of immunogenic cell death and its relevance for cancer therapy》。



（DOI: 10.1038/s41419-020-03221-2）


「免疫原性细胞死亡」在癌症治疗的应用

研究发现某些蒽环类化合物和奥沙利铂等化疗药物不仅诱导肿瘤细胞凋亡，而且可以引起免疫原性细胞死亡（ICD），通过诱导肿瘤细胞自噬，释放3类信号：（1）钙网蛋白暴露在细胞表面，刺激树突状细胞（DC）吞噬；（2）三磷酸腺苷释放，招募DC进入肿瘤灶；（3）高迁徙率族蛋白B1促进DC与垂死肿瘤细胞形成稳定结合，诱导机体产生特异性的T细胞抗肿瘤免疫。ICD作为肿瘤细胞的一种应激反应，可激活人体的先天和适应性免疫。大量的研究表明ICD可以逆转肿瘤免疫抑制微环境，提高免疫治疗的敏感性，有助于免疫治疗。因此，将ICD诱导剂合理、安全地应用到肿瘤治疗中，对于激活机体抗肿瘤免疫，产生长远的抗肿瘤效果具有重要意义。数百个正在进行测试的临床实验表明在ICD诱导化疗后，肿瘤会从“冷”变“热”，从而对免疫检查点抑制剂有反应。然而，一些恶性肿瘤细胞已经进化出多种策略来规避ICD，这些策略包括ATP释放减少及降解、ANXA1表达减少、CD47上调、CALR减少等，基于这些缺陷环节研制出特定的干预靶点，来恢复或加强ICD用于癌症治疗，有望提升肿瘤免疫治疗的效力。



（ DOI: 10.1038/s41590-022-01132-2）目前免疫原性细胞死亡已经成为标准肿瘤学词汇的一部分，促进了新治疗剂、治疗组合和个性化策略的开发。


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