这个科研热点「T细胞耗竭」不少高分文章，值得考虑...

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众所周知，免疫系统是机体最重要的防御系统，其中负责执行免疫应答和免疫功能的免疫细胞为我们的健康构建了最强大的防线。
在众多免疫细胞中，T细胞是不可或缺的一员大将，常年与细菌病毒等病原体（或与肿瘤细胞）战斗。当病原体入侵人体内（或肿瘤细胞）被发现，初始T细胞被激活，它们以指数方式增殖向效应T细胞和记忆T细胞分化，快速消灭外来病原体/肿瘤。
然而，若连续数月面对一个强大的敌人，人体免疫系统中的T细胞会开始疲劳。无论是对抗癌症还是慢性感染，它们都会逐渐变得不那么有效，这种现象被科学家们称为“T细胞耗竭”。

T细胞耗竭

T细胞耗竭（T Cell Exhaustion）是慢性感染、癌症期间出现的一种T细胞功能障碍状态，特征是T细胞功能进行性丧失，并最终导致级联响应的缺失。


（DOI: 10.1016/j.cell.2015.10.054）
T细胞耗竭与抗原的持续驱动作用息息相关。感染后，初始T细胞经过抗原、共刺激和炎症激活，以指数方式增殖形成效应T细胞亚群。
在急性感染时，当炎症消退或抗原清除后，某些效应T细胞就会进一步分化成功能性记忆T细胞，其可产生多种细胞因子【例如干扰素-γ（IFNγ）、肿瘤坏死因子（TNF）和白细胞介素-2（IL-2）等】，继续巡逻在身体内，并在继发感染后产生强烈的记忆反应。
在慢性感染或癌症期间，由于长期暴露于持续性抗原和炎症，T细胞受到持续刺激，最终无法向免疫记忆表型分化，致使精疲力竭的效应T细胞逐渐失去效应功能，记忆T细胞特征也开始缺失，处于功能耗竭状态。


（DOI:10.1146/annurev-immunol-041015-055318）
耗竭T细胞（发生耗竭的T细胞）在功能上有别于效应T细胞和记忆T细胞，其特点是效应功能丧失，抑制性受体（IRS）表达增高且持续，表观遗传和转录谱改变，代谢方式改变。
耗竭的T细胞，既失去产生如IL-2、TNFα等具有抗击肿瘤细胞因子的能力，又失去了增殖能力和细胞毒作用。随着T细胞的耗竭，病原体或肿瘤细胞往往趁机兴风作浪，对人体造成伤害。
现已发现多种感染后T细胞存在耗竭现象，如淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒(LCMV)、多瘤病毒、腺病毒、小鼠肝炎病毒、人类免疫缺陷病毒 (HIV)、乙型肝炎病毒(HBV)和丙型肝炎病毒(HCV)感染，还有恶性肿瘤患者。在这些患者中，最初是会引发初始T细胞反应的，但随着反应时间延长或强度增大，T细胞渐渐失去其功能，就会出现一系列表型和功能缺陷。
T细胞耗竭显然在肿瘤免疫、感染免疫、自身免疫都发挥着重要作用。T细胞耗竭是现阶段肿瘤免疫举足轻重的理论

01 T细胞耗竭的分子机制


造成T细胞耗竭主要原因是：T细胞功能缺陷（免疫异型性受体表达增加，如PD-1、CTLA4、TIM-3），可溶性免疫抑制因子（如IL-10、IL-35）增加，与其他免疫细胞的互动（如Treg细胞的抑制活性），共同造成了T细胞耗竭状态。
与调节T细胞耗竭有关的途径可分为三大类：

（1）细胞间通讯信号

①信号1：持续的抗原暴露。慢性而持续的抗原暴露是导致T细胞耗竭的重要因素。一方面持续的抗原暴露会导致T细胞受体(TCR)介导的下游NFAT信号通路改变；另一方面，持续的抗原暴露也会导致PD1上调。

②信号2：抑制性/刺激性受体异常表达。PD1，CTLA4，LAG3等抑制性受体高表达；TNFR等共刺激受体低表达都是造成T细胞耗竭的重要因素。

（2）可溶性细胞因子，例如过量的炎性细胞因子（例如I型干扰素IFN）和抑制性细胞因子，包括白细胞介素10(IL-10)和转化生长因子-β(TGFβ)；

（3）组织和微环境影响，包括趋化因子受体、粘附分子和营养受体的表达水平变化的驱动，改变的组织分布和/或迁移模式，并导致感应氧张力的途径（肿瘤抑制因子和/或缺氧诱导因子途径）、pH和营养水平改变。
其他免疫细胞和基质细胞也可能引起T细胞耗竭。CD8+T细胞耗竭参与已被证实，其他细胞包括：CD4+T细胞、NK细胞、抗原呈递细胞（APC）、B细胞和调节细胞【例如骨髓来源的抑制细胞（MDSC）和调节性T细胞（Treg）】。


（DOI:10.1038/nri3862）
02 T细胞耗竭过程


来自美国宾夕法尼亚大学及日本Kanazawa University等研究单位科学家，在Immunity发表文章：阐述了T细胞耗竭四阶段发育框架，及各阶段的分子特征。
根据Ly108 (a surrogate of TCF1) 和CD69分子特征，将耗竭T细胞分为四级阶段。

（1）耗竭前期1（T cell Exhaustion progenitors ，Tex Prog1）：Ly108+，静息状态、驻留组织局部；
（2）耗竭前期2（T cell Exhaustion progenitors 2，Tex Prog2）：Ly108+，进入增殖，具有进入血液的能力；
（3）耗竭中期 （T cell Exhaustion intermediate，TexInt)：Tex Prog2逐渐失去TCF1，分裂并转换为第三阶段，此时耗竭T重新获得一些细胞毒性效应功能，尤其在PD-L1阻断后增加；
（4）耗竭末期（T cell Exhaustion terminally, Tex Term)：高表达PD-1的耗竭T细胞最终进入末期，对于PD-L1/PD-1阻断不再发生响应。


（DOI:10.1016/j.immuni.2020.04.014）



03 如何遏制T细胞耗竭


T细胞是否会发生耗竭，主要受表达的抑制性受体（IRS）的水平和数量的影响。
抑制性受体信号传导的分子机制可分为三种：

（1）胞外域竞争（抑制性受体隔离靶标受体或配体）；

（2）细胞内介质的调节（来自活化受体如T细胞受体和共刺激受体的阳性信号的局部和瞬时细胞内衰减）；

（3）诱导抑制基因。2022年德国海德堡大学Cui Guoliang团队在免疫学顶级期刊Science Immunology发表的研究发现：Rgs16的表达可以标记一个T细胞终末分化亚群，这些T细胞失去了T细胞干性并对PD-1阻断反应性降低。因此，抑制Rgs16的表达或功能可能为增强抗肿瘤CD8+T细胞存活和抗肿瘤效应提供潜在的干预途径。
近些年，越来越多的抑制性受体被发现，见下表：


（DOI:10.1146/annurev-immunol-041015-055318）
许多抑制性受体在其胞内结构域中具有基于免疫受体酪氨酸的抑制基序（ITIM）和/或基于免疫受体酪氨酸的转换基序（ITSM）。而一些受体具有特定的基序，如细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA4）的YVKM和淋巴细胞活化基因3蛋白（LAG3）的KIEELE。


上图描述了抑制途径的配体和受体对，显示了导致T细胞耗竭的受体的细胞内结构域。（DOI:10.1038/nri3862）



（1）免疫检查点抑制剂可以部分逆转T细胞耗竭状态


耗竭T细胞表达免疫抑制性受体，免疫检查点抑制剂可以阻断这些信号，逆转耗竭的T细胞，恢复肿瘤微环境肿瘤浸润T细胞（TIL）功能。


（ DOI:10.1038/s42255-020-00280-9）
2020年发表于IMMUNITY杂志上的一篇研究发现，处于耗竭中期的T细胞，对于免疫检查点抑制剂治疗的响应最好，且能够恢复T细胞的细胞毒性功能。
（2）免疫联合疗法可增强疗效
在许多慢性感染和癌症中，多个IRS的共同表达是耗竭T细胞的共同特征，因而联合靶向是目前治疗癌症的主要临床治疗策略。


（DOI:10.1146/annurev-immunol-041015-055318）
结语


T细胞耗竭研究是多种疫苗、靶向治疗药物干预中的攻坚重点，一直以来都是顶级期刊、基金资助、临床研究、药物研发上市的多重热点。

关于T细胞耗竭的文章，多数为高分文章，且最近几年的论文发表数量也是逐年快速增长的，属于一个不错的热点。【想发高分文章这会是一个不错的错的选择。】


T细胞耗竭研究，目前是医生科学家最好的切入时机。一方面，T细胞耗竭的机制已经比较清楚；另一方面，目前针对T细胞耗竭在不同类型的肿瘤、感染、自身免疫疾病、疫苗研发、器官移植，及其并发症的干预效果研究还远远不够。
问题是：如何开始呢？最简单的方法：从模仿，到超越。
附：T细胞耗竭相关论文推荐【1】Molecular and cellular insights into T cell exhaustion，DOI:10.1038/nri3862，if：108.55【2】Epigenetic regulation of T cell exhaustion， DOI:10.1038/s41590-022-01224-z，if：31.25【3】Developmental Relationships of Four Exhausted CD8 + T Cell Subsets Reveals Underlying Transcriptional and Epigenetic Landscape Control Mechanisms，DOI:10.1016/j.immuni.2020.04.014，if：43.474【4】Rgs16 promotes antitumor CD8 + T cell exhaustion，DOI:10.1126/sciimmunol.abh1873，if：30.63【5】SnapShot: T Cell Exhaustion，DOI: 10.1016/j.cell.2015.10.054，if：66.85【6】CD8 T Cell Exhaustion During Chronic Viral Infection and Cancer ，DOI:10.1146/annurev-immunol-041015-055318，if：32.481【7】Metabolic and epigenetic regulation of T-cell exhaustion， DOI:10.1038/s42255-020-00280-9，if：13.511