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SCI最新生信热点|中性粒细胞胞外诱捕网(NETs)

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发表于 2022-12-10 09:17:06 | 显示全部楼层 |阅读模式
低分生信发文要领充分必要条件:拿捏热点,抢占先机
肿瘤代谢、趋化因子、新型可变剪切、巨噬细胞、T细胞衰竭、甚至是细胞的各种死亡方式正在生信领域打得火热,那么接下来小编就给大家介绍点不一样的:中性粒细胞胞外诱捕网(Neutrophil Extracellular Traps,NETs)。
话题预览:

1、什么是中性粒细胞胞外诱捕网(NETs)?
2、NETs与癌症之间存在什么关系?
3、生信如何分析NETs?
干货解疑

1、什么是中性粒细胞胞外诱捕网(NETs)?
对于刚接触NETs的小伙伴来说,肯定一头雾水。这是个什么东西?别着急,看完小编的介绍,你指定会拨开云雾见青天!
不熟悉NETs,但你一定熟悉中性粒细胞。
中性粒细胞占人类所有白细胞的40%~70%,是最丰富的粒细胞类型,是宿主对抗病原体反应的基本成分。在感染过程中,中性粒细胞从外周血迁移到组织中。它们可以在吞噬作用后迅速杀死病原体,但也可以通过释放其强大的抗菌武器库来保护宿主,其中包括颗粒酶、蛋白质、氧化剂以及中性粒细胞胞外诱捕网(NETs)。
NETs是由活化的中性粒细胞分泌,由DNA纤维、组蛋白和抗菌蛋白组成的网状结构,负责捕获和杀死细胞外病原体,在抗菌防御中发挥保护作用。中性粒细胞分泌NETs的过程被称为NETosis,是中性粒细胞的炎性细胞死亡方式,这种细胞死亡不同于细胞凋亡和坏死,其通常需要中性粒细胞的激活及NADPH氧化酶产生ROS。

2、NETs与癌症之间存在什么关系?
大家对于NETs的概念已经清楚了,下面一起来看一下NETs的作用吧。NETs除了作为机体的防御机制外,还有哪些作用呢?
小编以关键词“Neutrophil Extracellular Traps”在pubmed中搜索近一年发表综述,数量达到200多篇,发现其中多篇高分综述介绍了NETs与癌症之间的联系。




越来越多的证据表明,NETs在癌症相关炎症中发挥着多种作用。例如,NETs直接或间接促进肿瘤生长和进展,促进肿瘤向远处扩散。NETs还能促进肿瘤血管生成和肿瘤相关血栓形成。另一方面,也有证据表明NETs可能具有抗炎和抗肿瘤作用。NETs具有促肿瘤和抗肿瘤的双面作用,取决于免疫系统的状态以及肿瘤微环境(TME)的相互作用。

3、生信如何分析NETs?
经过上述介绍,现在大家对NETs应该不陌生了。那么,作为一名优秀的生信人,面对如此新的热点,自然会联想到应用生物信息手段来挖掘它的价值。
那如何利用生信分析NETs呢?
小编给大家介绍一篇今年6月份发表在Journal for ImmunoTherapy of Cancer杂志上的文章,影响因子12.469。下面一起看看文章的具体研究内容吧!




  • 泛癌19-gene NETs signature的鉴定
1、在TCGA泛癌训练集中输入69个NETs初始生物标志物进行LASSO回归分析(图1A);
2、对24个非零系数基因进行两两相关性分析,去除相关性较高的基因后得到19个NETs相关基因,用于进一步的模型构建(图1B);
3、对19个NETs相关基因进行Cox回归分析,并根据其归一化表达水平得出评分(NETs评分)。观察各单基因对预后的危险比(HR)(图1C);



图1 泛癌中性粒细胞胞外诱捕网(NETs)特征的构建


  • 癌症中NETs评分全景分析
1、NETs评分具有明显的器官特异性,来自大脑和胃肠道的肿瘤NETs评分一般较高,而来自某些分泌腺的肿瘤,如前列腺腺癌、甲状腺癌、乳腺浸润性癌的NETs评分通常较低(图2A);
2、单变量Cox分析NETs评分对各种预测预后的影响。结果显示,NETs评分与大多数类型癌症的不良预后相关(图2B);
3、根据NETs评分中位数将TCGA训练队列及验证中的患者分为高危组或低危组,进行DSS、OS、PFI生存分析(图2C、D);
4、多变量Cox比例风险模型分析说明NETs评分是癌症的独立预测因子,NETs评分对多种肿瘤的预后有相当强的预测能力(图2E);



图2 19-gene NETs评分的预后表现


  • 独立数据集中NETs相关signature的验证
1、作者从CGGA数据库中获得了651例胶质瘤具有临床信息的患者,证明了NETs评分较高的胶质瘤患者预后较差(图3A);
2、外部验证集表明NETs评分不是一个可靠的乳腺癌预后预测因子(图3B);
3、作者收集了额外的NSCLC数据集,以确认NETs评分对LUAD和LUSC患者的预后影响(图3C、D);



图3 外部队列中NETs评分的预后表现


  • 基于NETs评分构建列线图预测泛癌生存情况
1、为了用于临床预测不良事件发生的概率,作者将NETs评分和一些临床病理特征(包括患者的年龄和癌症类型)结合起来,构建了一个综合列线图(图4A、B);
2、作者发现在训练集和验证集中,nomogram预测的AUC优于单独的NETs评分,说明在综合考虑多种临床因素后,nomogram signature的预测效果会更好。表明NETs评分与其他临床特征相协调对预后预测的重要性(图4C-E);



图4 NETs评分及衍生列线图特征对泛癌预后预测的有效性评价


  • 肿瘤的NETs特征和恶性特征间的联系
1、作者通过z-score算法量化了肿瘤在NETs促进、血管生成、EMT和细胞周期方面的能力(图5A-E);



图5 NETs评分与肿瘤的许多恶性特征高度相关


  • NETs相关基因在临床队列中的重现
1、免疫组化验证NETosis形成的两个经典标记MPO和H3Cit。结果表明MPO染色模式主要在肿瘤浸润间质细胞的细胞质中强烈清晰(图6A);
2、作者采用基质细胞中MPO+细胞的比例评分(MPO评分)来衡量肿瘤组织中的NETosis程度。结果表明MPO评分可以对COAD、KIRC和LUAD患者的预后进行分层,但在TNBC患者中不显著(图6B-E);
3、单因素和多因素Cox分析MPO评分是COAD和KIRC患者独立的预后因素(图6F-H);



图5 临床队列中MPO的IHC验证

小结
以上就是这篇文章的主要研究内容啦,本研究对肿瘤患者中NETs进行研究和分析,说明NETs可以促进肿瘤的个体化治疗。然后,小编调研了通过建立NETssignature进行预后预测的文章,数量极少,看来这片新大陆还没有被大家发现啊!小编根据现有的NETs相关基因集,已设计好思路,感兴趣的小伙伴可以联系~
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