SCI最新生信热点|中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）

黑客上校

低分生信发文要领充分必要条件：拿捏热点，抢占先机！
肿瘤代谢、趋化因子、新型可变剪切、巨噬细胞、T细胞衰竭、甚至是细胞的各种死亡方式正在生信领域打得火热，那么接下来小编就给大家介绍点不一样的：中性粒细胞胞外诱捕网（Neutrophil Extracellular Traps，NETs）。
话题预览：

1、什么是中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）？
2、NETs与癌症之间存在什么关系？
3、生信如何分析NETs？
干货解疑

1、什么是中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）？
对于刚接触NETs的小伙伴来说，肯定一头雾水。这是个什么东西？别着急，看完小编的介绍，你指定会拨开云雾见青天！
不熟悉NETs，但你一定熟悉中性粒细胞。
中性粒细胞占人类所有白细胞的40%~70%，是最丰富的粒细胞类型，是宿主对抗病原体反应的基本成分。在感染过程中，中性粒细胞从外周血迁移到组织中。它们可以在吞噬作用后迅速杀死病原体，但也可以通过释放其强大的抗菌武器库来保护宿主，其中包括颗粒酶、蛋白质、氧化剂以及中性粒细胞胞外诱捕网(NETs)。
NETs是由活化的中性粒细胞分泌，由DNA纤维、组蛋白和抗菌蛋白组成的网状结构，负责捕获和杀死细胞外病原体，在抗菌防御中发挥保护作用。中性粒细胞分泌NETs的过程被称为NETosis，是中性粒细胞的炎性细胞死亡方式，这种细胞死亡不同于细胞凋亡和坏死，其通常需要中性粒细胞的激活及NADPH氧化酶产生ROS。

2、NETs与癌症之间存在什么关系？
大家对于NETs的概念已经清楚了，下面一起来看一下NETs的作用吧。NETs除了作为机体的防御机制外，还有哪些作用呢？
小编以关键词“Neutrophil Extracellular Traps”在pubmed中搜索近一年发表综述，数量达到200多篇，发现其中多篇高分综述介绍了NETs与癌症之间的联系。




越来越多的证据表明，NETs在癌症相关炎症中发挥着多种作用。例如，NETs直接或间接促进肿瘤生长和进展，促进肿瘤向远处扩散。NETs还能促进肿瘤血管生成和肿瘤相关血栓形成。另一方面，也有证据表明NETs可能具有抗炎和抗肿瘤作用。NETs具有促肿瘤和抗肿瘤的双面作用，取决于免疫系统的状态以及肿瘤微环境（TME）的相互作用。

3、生信如何分析NETs?
经过上述介绍，现在大家对NETs应该不陌生了。那么，作为一名优秀的生信人，面对如此新的热点，自然会联想到应用生物信息手段来挖掘它的价值。
那如何利用生信分析NETs呢？
小编给大家介绍一篇今年6月份发表在Journal for ImmunoTherapy of Cancer杂志上的文章，影响因子12.469。下面一起看看文章的具体研究内容吧！

• 泛癌19-gene NETs signature的鉴定
  

1、在TCGA泛癌训练集中输入69个NETs初始生物标志物进行LASSO回归分析（图1A）；
2、对24个非零系数基因进行两两相关性分析，去除相关性较高的基因后得到19个NETs相关基因，用于进一步的模型构建（图1B）；
3、对19个NETs相关基因进行Cox回归分析，并根据其归一化表达水平得出评分（NETs评分）。观察各单基因对预后的危险比（HR）（图1C）；



图1 泛癌中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）特征的构建

• 癌症中NETs评分全景分析
  

1、NETs评分具有明显的器官特异性，来自大脑和胃肠道的肿瘤NETs评分一般较高，而来自某些分泌腺的肿瘤，如前列腺腺癌、甲状腺癌、乳腺浸润性癌的NETs评分通常较低（图2A）；
2、单变量Cox分析NETs评分对各种预测预后的影响。结果显示，NETs评分与大多数类型癌症的不良预后相关（图2B）；
3、根据NETs评分中位数将TCGA训练队列及验证中的患者分为高危组或低危组，进行DSS、OS、PFI生存分析（图2C、D）；
4、多变量Cox比例风险模型分析说明NETs评分是癌症的独立预测因子，NETs评分对多种肿瘤的预后有相当强的预测能力（图2E）；



图2 19-gene NETs评分的预后表现

• 独立数据集中NETs相关signature的验证
  

1、作者从CGGA数据库中获得了651例胶质瘤具有临床信息的患者，证明了NETs评分较高的胶质瘤患者预后较差（图3A）；
2、外部验证集表明NETs评分不是一个可靠的乳腺癌预后预测因子（图3B）；
3、作者收集了额外的NSCLC数据集，以确认NETs评分对LUAD和LUSC患者的预后影响（图3C、D）；



图3 外部队列中NETs评分的预后表现

• 基于NETs评分构建列线图预测泛癌生存情况
  

1、为了用于临床预测不良事件发生的概率，作者将NETs评分和一些临床病理特征（包括患者的年龄和癌症类型）结合起来，构建了一个综合列线图（图4A、B）；
2、作者发现在训练集和验证集中，nomogram预测的AUC优于单独的NETs评分，说明在综合考虑多种临床因素后，nomogram signature的预测效果会更好。表明NETs评分与其他临床特征相协调对预后预测的重要性（图4C-E）；



图4 NETs评分及衍生列线图特征对泛癌预后预测的有效性评价

• 肿瘤的NETs特征和恶性特征间的联系
  

1、作者通过z-score算法量化了肿瘤在NETs促进、血管生成、EMT和细胞周期方面的能力（图5A-E）；



图5 NETs评分与肿瘤的许多恶性特征高度相关

• NETs相关基因在临床队列中的重现
  

1、免疫组化验证NETosis形成的两个经典标记MPO和H3Cit。结果表明MPO染色模式主要在肿瘤浸润间质细胞的细胞质中强烈清晰（图6A）；
2、作者采用基质细胞中MPO+细胞的比例评分(MPO评分)来衡量肿瘤组织中的NETosis程度。结果表明MPO评分可以对COAD、KIRC和LUAD患者的预后进行分层，但在TNBC患者中不显著（图6B-E）；
3、单因素和多因素Cox分析MPO评分是COAD和KIRC患者独立的预后因素（图6F-H）；



图5 临床队列中MPO的IHC验证

小结
以上就是这篇文章的主要研究内容啦，本研究对肿瘤患者中NETs进行研究和分析，说明NETs可以促进肿瘤的个体化治疗。然后，小编调研了通过建立NETssignature进行预后预测的文章，数量极少，看来这片新大陆还没有被大家发现啊！小编根据现有的NETs相关基因集，已设计好思路，感兴趣的小伙伴可以联系~
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