最新11+基因集泛癌生信，细胞衰老，既是经典又是热点

农夫山泉有点疼

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细胞衰老(CS)是一种永久生长停滞的状态，与肿瘤的发生密切相关。由于缺乏特定的标记物，研究癌症类型中衰老水平和衰老相关表型的特征仍未得到探索。本文将衰老水平的计算指标定义为CS评分，以描述33种癌症类型和29种正常组织的CS评分，并通过整合来自约2万名患者和约21.2万单细胞图谱的多平台数据，探索CS相关表型。CS评分显示癌症类型与基因组和免疫特征相关，并能显著预测多种癌症的免疫治疗反应和患者预后。在前列腺癌中确定了三个CS基因作为潜在预后预测因子，并通过免疫组化进行了验证。本文深入阐述了CS在癌症和衰老相关生物标志物发现中的作用。

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研究背景：

细胞衰老(CS)，被定义为细胞周期的不可逆阻滞。越来越多的证据表明，衰老的微环境与癌症的进展和转移有关。衰老相关的分泌表型(SASP)可以通过促进免疫逃避来加速肿瘤生长，但它也可以通过刺激不同环境下的免疫反应来防止肿瘤的发展。研究CS在多种癌症类型中的作用尤其具有重要意义，因此，识别具有重要临床意义的衰老基因将为预测和治疗靶点提供潜在的生物标志物。

研究结果：
一、对癌症和组织中衰老水平的全面定量
1、首先建立CS评分方法（图1A）。通过该方法鉴定出在33种TCGA癌症的致癌过程中CS评分与致癌信号的表达呈负相关，与肿瘤抑制信号呈正相关(图1B)。

2、图1C显示了不同癌症组织类型的衰老特异性，泌尿系统、腺体和软组织的癌细胞CS评分相对较高。此外，从GTEx数据库的样本中也观察到类似的组织优先分布(图1D)。

3、此外，原发肿瘤与邻近的正常样本相比，CS评分较低，但变化较大(图1E)，这意味着肿瘤的生长是一个逃离CS的过程。

以上结果表明，该方法可以稳定量化衰老水平，并对33种癌症类型和29种组织的CS景观进行评价。



二、衰老水平与癌症类型特异性基因组变异相关
基因组不稳定性的增加是癌症和衰老的共同标志，接下来作者探索了衰老水平与拷贝数变异(CNVs)和单核苷酸变异(SNVs)之间的关系。

1、对癌症特异性分析显示，33种癌症类型中的20种存在显著相关性(图2A)。

2、对染色体臂CNV的增加和缺失进行研究发现，臂水平的增加与CS评分显著相关(图2B和C)。提示低衰老水平可能与更具侵袭性的表型有关。

3、对SNVs来说，CS评分与较低的总突变数相关，在33种癌症类型中的15种存在显著相关性(图2D)。

4、由于PRAD表现出相对较高的CS水平，所以进一步选择该类型进行研究。具体来说，作者发现错义SNA占主要突变事件，特别是C>T突变（图2E-F）。此外，该结果还发现CS水平与DNA修复缺陷和肿瘤干性指数显著相关(图2G)。以上，总的来说，CS评分与CNVs和SNVs呈负相关，这表明，基因组改变在衰老程度较低和高侵袭性的癌细胞中发生的频率更高。



三、分析衰老水平与肿瘤免疫之间的肿瘤类型特异性关联
1、在所有癌症类型中CS评分与免疫评分、基质评分、ESTIMATE评分之间具有显著相关性。并且，在大多数癌症类型中，总SASP因子中与CS显著相关的细胞因子的比例高于所有免疫相关基因（图3A）。

2、在大多数癌症类型总免疫细胞的浸润丰度与CS评分显著相关(图3B)。

3、高CS组显示相关的免疫检查点相互作用对的转录本和蛋白的表达增强(图3C）。并且，在PRAD、SKCM、GBM等7种癌症类型中，CS评分与PD-L1蛋白表达和CYT评分均呈正相关(图3D)。

4、利用IHC染色验证CS评分与免疫浸润水平和免疫分子特征之间的相关性发现，p21的表达与PD-L1和CD45呈显著的正相关关系(图3E和F)。



四、利用单细胞测序评估肿瘤微环境中衰老的异质性及相关的免疫特性
1、对10个单细胞数据集进行分析发现，在不同的数据集中获得了不同细胞类型的CS水平的一致分布（图4A）。对PRAD患者的单细胞数据分析发现前列腺癌微环境中CS评分的细胞间异质性(图4B和C)。

2、高CS组和低CS组癌细胞中差异表达基因(DEGs)的通路富集显示，衰老癌细胞中免疫相关通路显著富集(图4D)。高CS癌细胞呈现出更多的人类白细胞抗原(图4E)，表明衰老的癌细胞可以通过在细胞表面呈现出更多的自身抗原来促进免疫细胞的识别和清除。

3、使用Cell PhoneDB发现，高CS组和低CS组的癌细胞优先与不同的邻近细胞进行通信(图4F)。



五、衰老水平是免疫治疗反应的潜在预测因子
1、从配对治疗前后患者的恶性细胞治疗后CS评分的变化发现，治疗后来自无应答者的恶性细胞的CS评分显著降低，但来自ICB应答者的治疗后CS评分显著升高(图5A-D)。

2、对更多样本进行分析发现，CS评分对ICB反应率具有预测显著性(图5E）。此外，在黑色素瘤和肾癌队列中，CS评分比TIDE评分更高(图5F)。总的来说，CS水平与有无应答者之间的不同生物学行为相关，并有可能预测ICB反应。



六、衰老水平预示着前列腺癌的主动免疫反应和较好的预后
1、对个体癌症类型的进一步分析显示，高衰老水平与PRAD的延长生存期相关(图6A和B)。


2、对PRAD进行分析发现，Gleason评分较高、T分期和N分期较高的患者的CS评分较低(图6C和D）。为了进一步证实，利用CS中所有基因的表达进行共识聚类，将PRAD患者分为两组(图6E）。来自高CS组的聚类2患者表现出更好的生存率，并维持更多的炎症免疫表型(图6F-G)。


3、KEGG数据库中所有免疫通路的聚类也显示出相似的分组(图6H)，表明衰老肿瘤微环境中的整体免疫激活。




七、构建并验证前列腺癌的衰老预测因子
1、在CS中选择三个关键基因来预测TCGA中PRAD患者的PFS方法(图7A）。


2、在选取的5个队列中，CS预测因子较低的患者预后明显更差，疾病进展更快(图7B-F)，并且在TCGA-PRAD患者中较差的肿瘤分级显示出较低的CS预测因子(图7G)。


3、为了验证CS预测因子的预测价值，对患者组织进行IHC染色发现SPAG5、TACC3和TROAP都与较低的肿瘤分级和Gleason评分显著相关(图7J和K)。