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项目文章|IF 53.542!高分文章带您了解国自然热点技术

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发表于 2022-12-12 20:56:54 | 显示全部楼层 |阅读模式
DNA甲基化(DNA methylation)作为真核细胞中DNA化学修饰的普遍修饰方式,在疾病癌症、遗传进化、胚胎(个体)发育、动物群体的社会性行为、植物基因表达调控、遗传育种等方面的研究中有广泛应用。同时,该技术也是国自然项目申请中的热点技术,那么DNA甲基化近年来的项目资助、文献发表情况如何?实验流程及生信分析怎样进行?如何与其他技术进行关联分析?点击下方链接进行了解。


https://www.zhihu.com/video/1583117121747398656
通过上面的视频,相信大家对DNA甲基化已经有了一定的了解,下面通过具体的文献来解读一下DNA甲基化在疾病和癌症研究领域、动物发育、植物研究领域的应用及研究思路。
1.疾病和癌症

疾病和癌症是人类永恒的话题,DNA甲基化一直被证明与人类多种疾病有关,人体的衰老和某些致病因素会致使DNA甲基化变异,从而导致疾病发生。由于DNA甲基化是动态的,在自然界中可能是可逆的,并且可以反映环境暴露并预测疾病的发作,因此它作为潜在的疾病生物标志物也引起了人们的兴趣。DNA甲基化变异的研究对认知疾病机理具有重要意义。
急性淋巴细胞白血病(ALL)是一种骨髓产生过多淋巴细胞的癌症,上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心联合国外科研单位在 Nature Cancer 上发表了题为“Chemotherapy and mismatch repair deficiency cooperate to fuel TP53 mutagenesis and ALL relapse”的研究论文,该研究综合分析了来自中、美、德三个国家的1951名ALL 患者样本,并通过WGS-seq、WGBS-seq和CHIP-seq分析了181名儿童ALL患者的初发、缓解和复发配对样本,首次发现复发ALL特有的硫嘌呤突变印记,重现了硫嘌呤直接诱导TP53 突变和化疗耐药从而使患者复发的过程,这项研究为儿童癌症提供了第一个直接的基因组学和实验证据。本研究由诺禾致源提供WGBS测序服务。
文章题目:

Chemotherapy and mismatch repair deficiency cooperate to fuel TP53 mutagenesis and ALL relapse
化疗和错配修复缺陷协同促进 TP53 突变和急性淋巴细胞白血病的复发‍
发表杂志:Nature Cancer
影响因子:23.177
发表时间:2021.7
发表单位:上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心等
研究思路



主要研究结果

研究提供了化疗诱导耐药相关突变导致复发的特定机制的直接证据。通过对复发ALL的基因组和功能分析发现,错配修复(MMR)缺陷型白血病中的硫嘌呤治疗通过特异性突变特征(硫代-dMMR)诱导TP53 R248Q突变。克隆进化分析显示,在一些 ALL 患者中,MMR相继失活,随后出现 TP53 突变。获得性TP53 R248Q突变与治疗复发,治疗反应差(患者较差的治疗反应)和对多种化疗药物的耐药性有关,这可以通过药物(药理学)p53再激活来逆转。研究结果表明,复发性急性淋巴细胞白血病(ALL)中的TP53 R248Q起源于硫嘌呤治疗和MMR缺乏的协同诱变,并提出了预防和治疗 TP53 突变复发的策略。



图1 TP53 突变在ALL中的分布和R248Q在复发ALL中的优势



图2 由于两种硫嘌呤诱导的特征,复发期间CCG处C>T突变的富集

该研究结果为化疗药物可能直接诱导耐药突变提供了实验证据。研究结果提示,未来在治疗过程中监测骨髓,尽早检测相关突变指导临床用药,筛选可能成为 CAR-T等新兴疗法获益者的高危患者,对于提高白血病精准治疗效果具有积极意义。该工作对白血病克隆演化机制也有重要贡献,发现有些耐药突变不是初发时少量预先存在,而是化疗药物直接诱导产生,改变了人们对耐药突变源由的理解和认知。
2.动物发育研究

DNA甲基化对基因表达的表观遗传调控很重要,在哺乳动物发育中起着关键作用,然而,骨骼肌发育中全基因组DNA甲基化的动态调节在很大程度上仍然未知。中国农业科学院农业基因组研究所在 Nucleic Acids Research 上发表了题为“A comprehensive epigenome atlas reveals DNA methylation regulating skeletal muscle development”的研究论文,该研究通过WGBS-seq和RNA-seq描述了猪骨骼肌27个发育阶段的首个单碱基分辨率DNA甲基化组和转录组图谱,并进一步揭示了DNA甲基化调节骨骼肌发育的机制。本研究由诺禾致源提供测序服务。
文章题目:

A comprehensive epigenome atlas reveals DNAmethylation regulating skeletal muscle development
全面的表观基因组图谱揭示了DNA甲基化调节骨骼肌发育的机制
发表杂志:Nucleic Acids Research
影响因子:19.160
发表时间:2021.2
发表单位:中国农业科学院农业基因组研究所
研究思路



主要研究结果

研究生成了猪骨骼肌在27个发育阶段的首个单碱基分辨率DNA甲基组和转录组图谱。从胚胎到成年的整体甲基化水平下降,这与DNMT1的表达下调和部分甲基化结构域的增加高度相关。值得注意的是,研究发现了超过40000个发育差异甲基化CpG(dDMCs),它们重构了骨骼肌的发育轨迹,并与肌肉发育基因和转录因子(TFs)相关。dDMC在启动子调控区域中的代表性明显不足,但作为增强子组蛋白标记物和染色质可及区域强烈富集。综合分析揭示了骨骼肌发育过程中与肌肉收缩和胰岛素信号传导相关的基因中启动子和基因体甲基化的负调节。在机制上,DNA甲基化通过调节上游肌生成TF结合的可及性来影响肌肉相关基因的表达,表明DNA甲基化/ SP1 / IGF2BP3 参与骨骼肌发育。研究结果强调了骨骼肌发育中动态DNA甲基化的功能和调节。



图1 发育过程中骨骼肌的高分辨率DNA甲基组和转录组分析



图2 骨骼肌发育过程中DNA甲基化的整体模式

此研究强调了DNA甲基化在骨骼肌发育中的功能和调节作用。DNA甲基化组和转录组动态图谱为定义DNA甲基化在骨骼肌发育中的作用提供了宝贵的资源,揭示了骨骼肌发育和生长过程中 DNA 甲基化的潜在生物学功能。这些数据对于了解骨骼肌发育的分子调控具有重要价值,为动物育种、肌肉生物学及相关疾病研究提供了宝贵的资源参考。展望未来,将这些数据与表观遗传编辑工具相结合,用于靶向DNA甲基化、单细胞测序和其他表观遗传修饰,如RNA编辑、m6A甲基化和组蛋白修饰,将有助于我们理解骨骼肌发育过程中DNA甲基化的功能和机制。
3.植物研究

mop1 在重组方面特别重要,因为它负责与转录活性基因相邻的转座因子的甲基化。迈阿密大学在 PNAS 上发表了题为“The mop1 mutation affects the recombination landscape in maize”的研究论文,该研究通过WGBS技术研究了RNA定向DNA甲基化途径的一个组成部分 mop1 的突变以及反式作用小干扰RNA生物发生途径的一个组成部分 lbl1 的突变对减数分裂重组的影响。本研究由诺禾致源提供WGBS测序服务。
文章题目:

The mop1 mutation affects the recombination landscape in maize
mop1 突变影响玉米重组图谱
发表杂志:PNAS
影响因子:11.205
发表时间:2021.7
发表单位:迈阿密大学
研究思路



主要研究结果

研究发现在 mop1 突变体中,减数分裂重组在着丝粒周围区域均匀减少,但在富含基因的染色体臂中普遍增加。全基因组亚硫酸氢盐测序(WGBS)的数据表明,交叉再分配是由基因附近区域内CHH(H=A、T或C)甲基化的缺失引起的。结果表明,尽管CHH甲基化相对于CG和CHG甲基化的频率较低,但CHH甲基化对玉米的整体重组格局有显著影响。文章研究了玉米突变体 mop1 lbl1Leafbladeless1,拟南芥 SGS3 的直系同源基因)的重组频率,并与其野生型或杂合同胞进行了比较。结果表明, mop1 突变不会显著改变整个减数分裂重组频率,而是导致重组事件沿染色体重新分布。



图1 在未成熟花药的mop1中,CHH(H=A、T或C)甲基化大大降低

在本研究中,作者研究了影响玉米小RNA途径的两个代表性突变体 mop1 lbl1 的重组频率。证明去除 mop1 中的CHH甲基化会导致重组向染色体远端区域重新分布,并远离着丝粒周围区域。作者假设,对于在给定基因或一系列基因上被 mop1 突变体改变的重组,该基因或多个基因应该具有在该突变体中消除的CHH岛。
随着研究的深入,DNA甲基化的研究方向已经从关注单个基因的功能逐渐转向多个基因、整合基因组、转录组到翻译组多组学数据,搭建从基因型到表型的动态关联,从整体而科学的视角理解生命系统的运作模式。在人类生物学中,DNA甲基化仍有许多与医学密切相关的热点研究领域值得去探索。
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