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一念初见

今天咱们来看一篇12月份Frontiers in Immunology(IF:8.786)杂志发表的一篇文章。FBXW基因家族包含10个成员，它们参与了细胞周期的调控，并肿瘤发生相关蛋白的泛素化修饰以及降解有关，本文分析了FBXW在泛癌中的表达水平和预后价值，揭示了FBXW基因家族在泛癌中不同的免疫浸润模式。


材料方法
一、结构分析：研究首先使用MEGA绘制了FBXWs的系统发育树，并通过在线工具TBtools可视化，MEME用于分析特征motif，SWISS-MODEL则用来预测FBXWs的三级结构。
二、泛癌分析：作者下载了TCGA泛癌数据，做了生存分析、遗传突变分析、免疫微环境分析、免疫浸润和免疫检查点的相关性分析以及免疫亚型与药物敏感性的相关分析。
主要结果
一、FBXWs的基因结构
FBXW基因家族是SCF型泛素连接酶的关键组成部分，特异性识别底物并参与泛素化降解，从而影响细胞生长、凋亡等。大部分成员位于细胞质和细胞膜中，它们参与了不同的Go功能类，但有共同的domain，都参与了泛素化介导的降解通路。利用10个FBXWs的氨基酸序列构建的系统发育树，将该家族分为了三组(图1.A)，研究还分析了20个保守的motifs的分布情况(图1.B)，motif 14仅存在于group a中，group b则拥有最多数量的mptif。此外， FBXW家族成员的外显子-内含子分布模式也是不同的(图1.C)。



图1. FBXW家族系统发育树

二、FBXW家族在泛癌中的表达
作者分析了TCGA数据集中FBXWs的差异表达情况，结果表明，FBXW1在结肠腺癌（COAD）、胆管癌（CHOL）、肺腺癌（LUAD）、肝细胞癌（LIHC）、前列腺癌（PRAD）和胃腺癌（STAD）中高表达，而在肾乳头状细胞癌（KIRP）、肾嫌色细胞癌（KICH）、肾透明细胞癌（KIRC）、多形性成胶质细胞瘤（GBM）、甲状腺癌（THCA）和子宫内膜癌（UCEC）中则低表达；FBXW2 在CHOL、COAD、头颈部鳞状细胞癌（HNSC）、KICH、LIHC、PRAD和STAD等多种癌症中高表达，在KIRC、LUAD、肺鳞状细胞癌（LUSC）中表达较低。



图2. FBXW家族的差异表达可视化

总的来说，每个成员基因都在多种癌症中差异表达。其中，FBXW1/4/9/11在CHOL中表达水平最高(图3.A)；在泛癌中，FBXW5高表达，FBXW10和FBXW12低表达，其他成员中度表达(图3.B)，对这几个基因的相关性分析结果表明，FBXW1和FBXW11在泛癌中的表达显著正相关，而FBXW5和FBXW7则显著负相关(图3.C)，但在BRCA、COAD、LUAD 和 KIRC这几种癌症中，FBXW整体表现为正相关，表明了FBXW成员之间复杂的协同关系。



图3. FBXWs的表达与癌型的关系

三、FBXWs表达与临床特征的关联
通过肿瘤分期与FBXW基因表达的相关性分析，研究发现一些基因在某些肿瘤的早期显著高表达，如肾透明细胞癌（KIRC）中的FBXW1/12、胰腺癌（PAAD）中的FBXW4、肺鳞状细胞癌（LUSC）中的FBXW11， 而其他基因则主要在肿瘤晚期表达量增加，如肾上腺皮质癌（ACC） 中的FBXW2、肝细胞癌（LIHC）中的FBXW2/9、肺腺癌（LUAD）中的FBXW5、胃腺癌（STAD）中的 FBXW7等(图4)。



图4. FBXWs表达与临床分期的关联

此外，作者还比较了九种癌症中，FBXWs在不同亚型间的表达水平(图5)。大多数FBXW 的蛋白表达水平在BRCA和KIRC中显著不同，FBXW1/7在Basal、Her2、LumA、LumB这四种BRCA亚型中的表达水平与类正常亚型相比有显著差异。



图5. FBXWs表达与肿瘤亚型的关联

四、FBXWs的预后价值
研究通过COX分析探讨了FBXWs的预后风险(图6)， FBXW1在LGG中是保护基因， FBXW2在KIRC中也是预后保护基因；在ACC、低级别神经胶质瘤（LGG）和PRAD中，FBXW2是高风险因子，FBXW4是KICH和LGG预后的低风险因素；FBXW4在急性髓性白血病（LAML）中是一个有害因素， FBXW5在ACC、嗜铬细胞瘤和副神经节瘤（PCPG）和胸腺癌（THYM）中也表现为有害因子；FBXW7在PRAD中为不利因素，FBXW8在KICH中为高危基因，不同癌症中的FBXWs可能在预后中发挥着不同的作用。



图6. 生存分析

五、FBXW基因家族的遗传突变
研究利用cBioPortal数据库，进一步分析了2922例癌症患者中FBXW基因家族的变异频率和类型。结果表明，FBXW7/9/11的基因突变率最高，约为7%，FBXW1/4/12的变异频率最低，仅为 3%(图7.A)。基因变异类型主要包括扩增、mRNA高表达、突变和深度缺失， FBXW2/5/8/9/10/11的扩增率最高，FBXW1/4/7/12的主要变异类型为mRNA高表达(图7.B)。



图7. 遗传突变分析

六、FBXWs表达与TME
癌症干细胞在肿瘤增殖、转移、上皮-间充质复发中起着关键作用。FBXWs基因的表达与泛癌中DNAss和RNAss呈正相关或负相关关系(图8.A-B)。例如，FBXW1/8/10的表达与OV中的DNAss 呈负相关，FBXW2与OV中的DNAss则呈正相关。此外，FBXW1/8/10/11与THYM 中的RNAss呈负相关，FBXW7与CHOL、KIRC和KIRP等多种癌症中的RNAss呈负相关。研究还发现，大多数FBXWs表达与基质评分、免疫评分显著负相关，与肿瘤纯度正相关（图8.C-F），但各FBXW成员调节不同癌症免疫微环境的能力并不相同。



图8. 基因表达和TME因子

七、FBXWs表达与免疫浸润
所有FBXW基因家族的表达都与免疫亚型C1(wound healing), C2 (IFN-gamma dominant), C3
(inflammatory), C4 (lymphocyte depleted), C5 (immunological quiet)和C6 (TGF-beta dominant)显著相关(图9.A)。在BRCA、COAD、LUAD和KIRC四种癌症中，FBXW1在C3和C4中表达更高，FBXW7在C2和C3中表达上调(图9.B)。FBXW4和FBXW8与COAD中的免疫亚型显著相关FBXW1/2/4/5/7/8/11在LUAD中存在显著差异，并且这些基因在C3中过表达；KIRC 中FBXW1/2/4/5/7/9/11/12的表达与免疫亚型相关，FBXW1/2/4/7在C3中表达较高，FBXW5的表达在C5中更高(图9.C-E)。



图9. 不同免疫亚型的基因表达

有研究表明FBXW1/7通过多种方式参与免疫过程，因此作者进一步评估了免疫细胞浸润水平和FBXWs表达之间的关联。结果表明，FBXW1的表达与NK、CD8-T、细胞毒性、Th1等免疫活性细胞呈显著负相关，而FBXW7作为抑癌因子与免疫活性细胞呈正相关，与免疫抑制细胞呈负相关(图10.A–D)。



图10. 基因表达和免疫浸润的关联

此外，共表达分析结果表明，在ACC、BLCA、BRCA、PCPG、UCEC和UCS中，FBXW1的表达水平与代表性的免疫标志物呈负相关，而FBXW7则是正相关的(图11)。



图11. FBXW1/FBXW7和免疫检查点关联分析

最后，作者还利用CellMiner对药物敏感性和FBXW基因表达数据进行了整合分析。结果表明，FBXW7的表达与Nelarabine和Chelerythrine的药物敏感性正相关，FBXW11的表达与Imatinib, LDK-378和Palbociclib的药物敏感性显著负相关，FBXW9与Dasatinib的敏感性负相关，而与tfdu的敏感性正相关。
总结一下，这篇文章对FBXW基因家族进行了较为综合的分析，发现了它们在结构上的差异，以及在癌症的发生、免疫、治疗中扮演的不同角色，对多种癌症的治疗和预后都有意义。好了，今天的分享到这了，have a nice day!
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