高分热点、国自然必争之“炎症小体”

多点正能量

马上到了新一轮的国自然申请季，为辅助大家进行课题选题及国自然基金撰写，熟悉最新研究热点及进展，尤其是协助找到最新的课题，我们陆续对国自然的热点进行了部分解析。今天我们来详细了解一下有关“炎症小体”这一科研热点。


生命体的很多疾病无论大小，都与炎症有关。炎症是生物机体在受到外界侵害或者环境压力下产生的自我保护反应，其目的是有助于修复受损的组织并防止机体的进一步损伤。但机体产生长期不可控的炎症会加重病情，并引发一系列并发症。其中炎症小体在炎症的发生中发挥重要的调控作用。
什么是炎症小体

炎症小体（lnflammasomes）是一种较大的多聚体蛋白复合物，主要存在于攻击病原体的先天免疫细胞中，它在响应外源性病原体或内源性危险信号时会引发炎症反应。炎症小体复合物主要由传感器（NLR或ALR家族的成员），衔接蛋白ASC(apoptosis-associated speck-like protein containing CARD，凋亡相关斑点样蛋白)和效应蛋白procaspase-1组成。它们的组装可以由多种微生物和宿主衍生的刺激引发。当炎症小体的装配依赖于caspase-1时，被定义为“经典炎症小体”，而当装配依赖于人类caspase-4或caspase-5（或它们的鼠直系同源caspase-11）时，被定义为“非经典炎症小体”。


（DOI: 10.1016/j.cell.2013.03.009）
根据感受器我们可以命名区分不同的炎症小体，比如NLRP1炎症小体、NLRP3炎症小体、NLRC4炎症小体、IPAF炎症小体和AIM2炎症小体。其中，NLRP3炎症小体研究得最多且最为透彻。
炎症小体与疾病

在感染和炎症过程中，NLRP3炎症小体的激活过程受到多种先天免疫分子的严格调控。除了先天免疫分子在调节中的作用外，NLRP3炎症小体还受细胞过程的控制，例如NLRP3的翻译后修饰（如磷酸化和泛素化），翻译后修饰在促进NLRP3炎症小体激活的启动步骤中至关重要。NLRP3炎症小体的过度活化与多种人类重大疾病的发生密切相关，如Cryopyrin蛋白相关周期综合征、炎症性肠炎、痛风、类风湿性关节炎、动脉粥样硬化、非酒精性脂肪肝病、糖尿病、阿尔茨海默病、多发性硬化症及恶性肿瘤等。


近年来，慢性炎症疾病中NLRP3炎症小体的活化和调控机制成为研究热点和国自然资助的重点方向。


（来源：ZCOOL国家自然科学基金查询）


（来源于：pubmed）
NLRP3炎症小体高分思路

心血管：2022年11月28日，来自日本东京大学的Yasutomi Higashikuni在《Circulation》（IF：39.918）发表最新研究NLRP3 Inflammasome Activation Through HeartBrain Interaction Initiates Cardiac Inflammation and Hypertrophy During Pressure Overload的文章，以C57BL/6小鼠、NLRP3和P2RX7（P2X嘌呤受体7）基因敲除小鼠，以及SLC17A9（一种负责储存和释放ATP的分泌囊泡蛋白）的肾上腺素能神经元特异性敲除小鼠为研究对象。证明了NLRP3炎症小体产生IL-1β，在应激状态下诱导心脏适应性肥厚，并且心脏炎症和肥厚的过程受心脑相互作用的调节，研究表明控制神经信号可能对高血压心脏病的治疗很重要。

脑神经：今年5月，霍普金斯大学医学院的Panicker等研究者在《Nature》（IF：69.504）发表了题为“Neuronal NLRP3 is a Parkin substrate that drives neurodegeneration in Parkinson’s disease”的研究论文，阐明了在神经退行性疾病中NLRP3炎性小体激活的病理机制。
通过帕金森小鼠疾病模型，研究者们发现在多巴胺（DA）神经元中，E3泛素连接酶Parkin耗竭可以激活神经元自发性NLRP3炎性小体组装，导致DA神经元死亡，发生DA神经元退行性改变：Parkin介导NLRP3多泛素化修饰且靶向蛋白酶体进行NLRP3清除来抑制炎性小体的启动。FLICA染色验证了NLRP3是PARIS基因缺失时驱动Parkin缺陷的hDA神经元的Casp1激活的主要传感响应器。降低NLRP3可以有效防止成年发病型Parkin缺失介导的DA神经元缺失，起到神经保护作用。其他因素，如蛋白稳态失衡或改变Parkin底物也可能干扰并促进神经元NLRP3 炎性小体的启动和激活。因此，抑制神经元NLRP3炎性小体激活有望成为PD和其他神经退行性疾病中新治疗途径。
肝病：2021年9月，南昌大学第一附属医院朱萱课题组在《Gut Microbes》（IF:9.434）上发表了题为“Ursolic acid reverses liver fibrosis by inhibiting NOX4/NLRP3 inflammasome pathways and bacterial dysbiosis”的研究论文，旨在探讨熊果酸（UA）抗肝纤维化作用是否与NOX4/NLRP3炎症小体通路和肠道细菌有关，为今后的治疗奠定基础。研究表明，NOX4/NLRP3炎性小体信号通路在肝纤维化的发生发展中具有重要作用，是肠道细菌调控的重要靶点。UA通过该信号通路发挥抗纤维化作用，NOX4/NLRP3炎性小体是治疗慢性肝病的关键抗纤维化靶点。